L'estudi orgullós i els seus resultats en la seva totalitat

Et trobes Iniciació => Les drogues i la SIDA => L'estudi orgullós i els seus resultats en la seva totalitat

Contribució per a la igualtat

Accés obert

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

Accés obert finançat pel Consell d'Investigació Mèdica

Informació de l'article

Publicat història

Publicat en línia: setembre 09 2015

Aquest article es pot trobar a les següents col·leccions: VIH / SIDA

RESUM

Història

Els assaigs clínics controlats amb placebo aleatoris han demostrat que la profilaxi pre-exposició diària (Prep) amb tenofovir emtricitabina reduir el risc d'infecció per VIH. No obstant això, aquest benefici podria ser compensat pel risc d'una indemnització dels usuaris de prep. Vam fer l'estudi ORGULLÓS per avaluar aquest efecte.

Mètodes

PROUD és un assaig randomitzat realitzat a 13 de clíniques de salut sexual d'Anglaterra. Som homes gais inscrits en VIH negatius i altres homes que tenen sexe amb homes i que han tingut sexe anal sense condó durant els últims dies 90. Els participants van ser assignats aleatòriament (1: 1) per rebre fumarat de tenofovir disoproxil (TDF) (245 mg) i emtricitabina (200 mg) immediatament o després del període de retirada de 1. La randomització es va fer a través d’un accés a la xarxa a una llista generada per un ordinador central amb mides de bloc variables (estratificades per lloc clínic). Els primers resultats de la fase pilot van trigar temps a acumular participants i retencions de 500; Els resultats secundaris contenien infeccions incidentals per VIH durant l'ajornament, la seguretat, l'adherència i la compensació en ISRCTN-ISRCTN 94465371 i en assaigs clínics. gov (NCT02065986).

Troballes

Hem registrat participants 544 (275 al grup immediat, 269 al grup diferit) entre 29 novembre 2012 i 30 2014 abril. Basant-se en les proves inicials d’eficàcia, el director del comitè de prova va recomanar a 13 d’octubre 2014 a tots els participants diferits que s’ofereixen a PrEP. El seguiment de la incidència del VIH es va completar amb 243 (94%) de pacients-anys 259 en el grup immediat davant 222 (90%) de pacients-anys 245 al grup diferit. Es van produir tres infeccions pel VIH en el grup immediat (1.2 / 100 persones-anys) enfront de 20 al grup diferit (9.0 / 100 persona-anys) malgrat les prescripcions de profilaxi post-exposició de 174 al grup diferit (reducció relativa de 86%, 90%) CI 64-96, p = 0,0001, diferència absoluta de 7.8 / 100 persones-any, 90% de 4,3 -11,3 CI). Els homes de 13 (90% CI 9,23) en una població similar necessitarien accés al PrEP de 1 year per evitar una infecció pel VIH. Informem de reaccions adverses a medicaments no greus; Els esdeveniments adversos de 28, el més comunament nàusees, mal de cap i artralgia van provocar la interrupció de PrEp. No s’ha trobat cap diferència en l’aparició d’infeccions de transmissió sexual, incloent la gonorrea i la clamídia rectal entre els grups, tot i un suggeriment de compensació de risc entre alguns receptors de la PrEP.

Explicació

Aquesta alta incidència de la població, al dia en comparació fins i tot major protecció tenofovir emtricitabina contra el VIH que en els assajos controlats amb placebo que refuten la preocupació que seria menys eficaç en un escenari del món real No hi va haver evidència d'un augment d'altres infeccions de transmissió sexual . Els nostres resultats donen suport fermament l'addició de prep a l'altura dels homes que tenen sexe amb homes en risc d'infecció per VIH.

Finançament

MRC Unitat d'Assaigs Clínics de la UCL, Salut Pública Anglaterra, i Gilead Sciences.

Introducció

El VIH és la malaltia més important al Regne Unit, amb una estimació de persones 107.800 amb VIH al final de 2013. El pronòstic és excel·lent, però el tractament és al llarg de la vida, amb un augment inexorable dels costos del Servei Nacional de Salut. Els gais, bisexuals i altres homes que tenen sexe amb homes tenen més risc d'adquirir el VIH al Regne Unit. . No hi ha hagut cap reducció en el nombre de nous diagnòstics reportats cada any durant la darrera dècada (3250 a 2013) i les estimacions indiquen que la incidència del VIH en aquesta població ha augmentat. Aquestes tendències s’han produït malgrat l’augment de les proves de VIH i l’avanç en l’inici precoç del tractament antiretroviral, la qual cosa fa que la majoria dels pacients no siguin infecciosos. Mentre que les proves de VIH i l'ús del preservatiu sempre siguin estratègies de reducció de riscos, es necessita un enfocament més radical per a les persones que són VIH-negatives i l'ús del condó no és coherent. Una d’aquest enfocament és la profilaxi prèvia a l’exposició (PrEP), la provisió de medicaments antiretrovirals abans de l’exposició al VIH per evitar infeccions.

L'eficàcia biològica de les dietes basades en tenofovir oral diària utilitzat com Prep per reduir la transmissió del VIH s'ha establert a través d'assajos clínics controlats amb placebo, incloent a homes que tenen sexe amb homes, heterosexuals i usuaris de drogues intravenoses. Un dels propòsits de l'ús de placebo en aquests estudis era evitar un biaix de confusió a causa del risc de compensació, que es produeix quan les persones perceben a si mateixos a ser protegits per la preposició i per tant es tornen més propensos a involucrar-se en pràctiques sexuals. Si hi ha aquest efecte, li pot fer mal a la protecció biològica proporcionada per Prep i el seu valor com una intervenció de salut pública.

Context de la investigació

Les proves que aquest estudi

Examinem tots els assaigs controlats aleatoris (ACA) de pre-exposició (prep) Profilaxi registrada a la base de dades de desenvolupament, la recerca i la prevenció del VIH que conté informació completa sobre els assaigs clínics de prevenció biomèdica del VIH que s'han previst, en curs o completat. I ells es van identificar diversos assajos controlats en curs o placebo per avaluar l'eficàcia dels projectes i de demostració biològics dissenyats per facilitar l'aplicació, però no obrir els assaigs aleatoris que avaluen l'efectivitat de la vida real van completar.

El valor afegit en aquest estudi

ORGULLÓS és el primer assaig controlat aleatori obert Prep i usada i un calendari i procediments de la pràctica per descriure com s'utilitzaria la preposició en la pràctica clínica habitual. Els nostres resultats contradiuen les preocupacions que l'eficàcia de la profilaxi pre-exposició es pot veure afectada quan s'utilitza en la pràctica clínica i la reducció de la incidència del VIH va superar informat en un assaig controlat amb placebo. La incidència del VIH entre els homes no era alt a la preposició (nou casos de 100 persones-any), el que indica que la provisió de prep és probable que atraure la gent que tenen més probabilitats de beneficiar-se.

Implicacions de l'evidència disponible

Un programa de preparació Prep cura de la salut podria tenir un paper important en la prevenció de les condicions que requereixen tractament de per vida i reduir l'epidèmia del VIH. Obstacles estructurals i financers que poden impedir la seva aplicació s'han d'abordar amb urgència.

Esbossa l’estudi PROUD (Annex) per avaluar l’eficàcia del PrEP. L’eficàcia va ser l’efecte net de l’eficàcia, l’adhesió i qualsevol canvi en el comportament sexual com a resultat de la PrEP. En aquest informe presentem la fase pilot en què vam avaluar la contractació i la retenció per provar la viabilitat d’un judici a gran escala. Tanmateix, de forma inesperada, el gran nombre d'infeccions pel VIH ens van permetre presentar conclusions sobre l'eficàcia del PrEP, així com la seguretat, l'adhesió i la compensació de riscos.

Mètodes

Disseny de l'estudi i participants

Ho vam fer pragmàticament, l’assaig controlat aleatori obert a les clíniques de salut sexual de 13 a Anglaterra. Els participants elegibles eren homes, tenien 18 anys o més i ja havien participat a la clínica inscrit, es van examinar per VIH i altres infeccions de transmissió sexual, van ser negatius pel VIH mitjançant un judici utilitzat habitualment durant les setmanes 4 abans o el dia de la inscripció i Va informar d'haver tingut sexe anal sense preservatiu en els dies 90 anteriors i, probablement, segons l'opinió del participant, per tenir sexe anal sense preservatius en els propers dies 90. Hem exclòs els participants amb malalties víriques agudes, possiblement per seroconversió per VIH, contraindicacions per al fumarat de tenofovir disoproxil o emtricitabina, i per a aquells que han estat tractats amb o sense el tractament indicat per a la infecció per l’hepatitis B. L’estudi ha estat revisat i aprovat per Comitè Ètic d'Investigació de London Bridge. El protocol d’estudi està disponible en línia. Tots els pacients van proporcionar un consentiment informat per escrit.

L'assignació a l'atzar i ocultació

Assignem aleatòriament als participants a l'atzar (1: 1) per rebre Prep tant per a principiants com la inclusió de la consulta (grup immediat) o després d'un període d'ajornament d'un any (grup diferit). L'aleatorització es va realitzar a través d'un ordinador central en les variables de blocs de mida (estratificat per centre clínic de quatre, sis i vuit) va ser preparat per un expert en estadístiques (DID) i s'incorpora dins de la base de dades va tenir lloc al centre de coordinació . L'aleatorització es va realitzar pels membres acreditats de l'equip de recerca en cada clínica basada en web. Es va animar als companys sexuals regulars per registrar junts, i tots dos socis assignats al mateix grup per reduir al mínim la possibilitat de compartir les drogues. Ni els pacients ni els investigadors estaven encegats a l'assignació al tractament.

Procediments

Hem utilitzat els procediments que preveiem per a un programa de preparació de la salut pública de PrEP, incloent l’absència d’assessorament de selecció i l’ús del VIH i els resultats de malalties de transmissió sexual recollides en altres clíniques i durant les visites d’estudi. Totes les proves de laboratori es van realitzar in situ, com ara proves de rutina, d'acord amb les normes del Regne Unit per al tractament de malalties de transmissió sexual. Aquestes directrius recomanen les proves d'amplificació de l'àcid nucleic uretral, rectal i faríngeo per a Chamydia trachomatis i Neisseria gonorrhoeae, tal com s'indica per a la cultura N gonorrhoeae; assaigs de sifilis, àcids nucleics i serològics per a hepatitis B i C, segons s'indica. El protocol no especifica la recollida i l’emmagatzematge de mostres de VIH, tot i que aquesta pràctica és habitual en algunes clíniques.

En l’enquesta del registre s’han registrat escenaris demogràfics, clínics i sexuals. Els participants van rebre diagnòstics d’infeccions de transmissió sexual si presentaven un cònjuge nou després dels exàmens anteriors i van analitzar l’estat de l’immunització contra l’hepatitis B. Es va dur a terme una prova ràpida d’anticossos del VIH si no s’havia fet cap prova d’antigen d’anticossos del VIH al 4 setmanes abans i tots els participants van tenir una prova d’antigen d’anticossos del VIH després d’una aleatorització. Les intervencions per reduir el risc es van oferir segons la pràctica rutinària de la clínica.

La dieta del PrEP era una tableta única que contenia 245 mg de fumarat de tenofovir disoproxil i 200 mg emtricitabina (Truvada; Gilead Science, Foster City, CA, EUA). Els participants assignats al grup immediat van ser prescrits inicialment amb tauletes 30 juntament amb informació de dosis i possibles efectes secundaris potencials, incloent-hi la màxima protecció contra el VIH, després d’arribar a concentracions en estat estable (aproximadament unes setmanes de 2, estimades a partir de cinc vides mitjanes de les concentracions intracel·lulars del medicament). Es va obtenir una mostra de sang per mesurar la creatinina sèrica. Es va fer una consulta dins del mes de 1, principalment com a comprovació de seguretat i tolerabilitat i per prescriure tauletes 90. Els mateixos procediments es van seguir quan els participants del grup diferit van iniciar la PrEP. El seguiment està programat per continuar fins que finalitzi els participants inscrits en 2 anys d’estudi.

Tots els participants van ser convidats a assistir a la clínica cada 3 mesos. Aquestes visites inclouen una prova del VIH, i una pantalla per a les infeccions bacterianes de transmissió sexual. Detecció d'hepatitis C se li va donar si el participant va informar haver injectat o drogues, fisting o ús de joguines sexuals inhalat. Adequada profilaxi pre-exposició va ser prescrit per prolongar 1 mesos abans de la propera consulta trimestral. modificació posterior del protocol va permetre 6 mesos de Prep a ser prescrits en circumstàncies excepcionals - per exemple, els viatges internacionals. La creatinina sèrica es va observar cada any, però proves addicionals es van registrar a la consulta intermèdia si més d'una traça de proteïna en l'orina és detectada per la vareta de mesurament que no es pot explicar per la infecció. Es va demanar als efectes secundaris possibles del fàrmac de l'estudi i la discontinuïtat d'un esdeveniment metge sobre la consulta. En el cas de la seroconversió del VIH, la primera mostra disponible del VIH-positiu es va confirmar per a la resistència genotípica, segons les directrius del Regne Unit.

Es va demanar als participants que omplin qüestionaris agendes mensuals i diàries sobre el comportament sexual i l'adhesió a la preposició, ja sigui en línia o en paper. Un qüestionari més detallat, que inclou informació sobre el nombre i tipus de parelles sexuals en els últims dies 90, es va dur a terme a la inscripció i consultes anuals. Les concentracions plasmàtiques de tenofovir es van mesurar en una mostra de participants 52 van informar que estaven prenent prep que va participar en un dels cinc al dia en què el laboratori era capaç de processar les mostres. Tractem d'identificar el VIH i els resultats de les infeccions de transmissió sexual en els pacients perduts durant el seguiment amb la investigació clínica dels registres electrònics en altres consultes orgullós.

Resultats

El primer resultat va ser el període d'addició dels participants i retenció 500. Els resultats secundaris van ser la infecció per VIH, la seguretat, i la compensació de risc de compliment (vegeu el protocol). la infecció per VIH es va definir com un resultat de la prova d'antigen i el reactiu d'anticossos del VIH (confirmat per la detecció de VIH a l'aplicació. Tot i que la prova de registre retrospectiu de mostres d'ARN del VIH fos possible en alguns llocs i aquests resultats no van ser considerats.

Inserim les dades a la primera prova, fins i tot després de setmanes 48 o la data de tancament del grup diferit 13 2014 octubre, depenent de les circumstàncies (període d'ajornament). Ens censurem les persones-anys d'observació a la data del primer reactiu prova del VIH per als participants que s'infecten o la data de l'última prova per a aquells que no ho van fer. Esperàvem persones-anys d'observació el cas que els participants han seguit totes les visites d'estudi, d'acord amb el protocol de l'estudi.

Anàlisi estadística

ORGULLÓS està dissenyat amb una mida de 5000 participants de la mostra, impulsada per detectar un 50 reclusió% en la incidència del VIH entre les infeccions 2,5 1,25 100 persona-anys. Per a l'estudi pilot, es va utilitzar 10% de la mida de arbitrària 500 mostra. A causa de inversemblança per mostrar l'eficàcia de la preposició en un estudi pilot, les dades van ser controlats inicialment per un expert independent individu no dissimulada per l'assignació. Així, es va trobar que la incidència del VIH va ser molt més gran del que es preveia, un comitè de seguiment de seguiment de dades es va instal·lar al juny 2014. La comissió va examinar la diferència entre els grups en la taxa d'infecció per VIH (diferència de canvi) com una mesura clau per a la política de salut pública i va adoptar un% de confiança 2,5 inferior limitar més de dos infeccions 100 anys-persona com a llindar notificació al comitè de direcció, encara que això no va ser un tancament estàndard formal.

L'anàlisi va incloure a tots els participants en funció de la seva assignació a l'atzar (intenció de tractar) a més de l'exclusió individu amb un resultat antigen-anticòs de reactiu VIH en l'anàlisi del registre de la incidència del VIH (per intenció de tractar modificada). Es van comparar les taxes d'incidència entre els dos grups tant per la diferència en els preus i el risc relatiu. Estimació exacta 90% IC millor que 95% perquè estàvem interessats principalment en el límit inferior de confiança, per exemple, l'eficàcia mínima estimada. Procedim directament amb un nombre necessari a tractar o prevenir (prevenir o retardar) la infecció del VIH de la diferència de la taxa de reciprocitat. Totes les anàlisis utilitzades per recopilar dades durant la fase d'ajornament ni judici, fins a la data de l'extracció 10 2015 juny. Tenim la intenció d'avaluar l'adherència a la conducta sexual individual i longitudinal, però la baixa proporció de participants que van completar el qüestionari mensual i diària ens va impedir fer-ho. Per tant, ens informen dels requisits generals del fàrmac de l'estudi i anàlisi transversals de comportament sexual basades en qüestionaris inicials i 1 any. Es va comparar el nombre de parelles sexuals en diferents procediments 1 anys a cada grup utilitzant una prova d'orientació, estratificada, d'acord amb la categoria a la consulta de registre. Es va utilitzar la regressió logística per analitzar la probabilitat de detectar una infecció de transmissió sexual durant el seguiment per ajustar el nombre de pantalles (com un terme lineal). Vam fer l'anàlisi estadística amb Stata (versió 13.1).

La prova es registra a ISRCTN (ISRCTN94465371) i Trials.gov Clínica (NCT02065986).

Funcions de font de finançament

Empleats finançadors tenien un paper en el disseny de l'estudi, la recollida de dades, anàlisi, interpretació i redacció de l'informe. L'autor corresponent va tenir ple accés a totes les dades en l'estudi i la responsabilitat final de la decisió de sotmetre a la publicació.

Resultats

Es va assignar aleatòriament als participants designats 544 29 de novembre 2012 i 30 2014 abril: 275 269 al grup immediata i el grup diferit. Dos participants s'havien inscrit dues vegades per accedir a la Prep i analitzat en el grup diferit.

Perfil d'Estudi

Primer diferit i després l'immediat; considerat en el grup diferit per a l'anàlisi, però continua en la profilaxi pre-exposició. † van ser assignats parelles 19 al mateix grup (14 immediatament i cinc per a una diferència de) incloent sis parells (tots assignats al grup immediatament) que no estan inscrits al mateix temps. # Un participant que va ser assignat al grup diferit ser prescrit al pre-exposició immediata profilaxi de forma incorrecta; va ser inclòs en el grup diferit per a l'anàlisi, però es troba encara en la profilaxi pre-exposició. § Covers pot posar-se en contacte, separats i no es presenta, ja no estan en risc. ¶O trobar estat serològic del VIH va ser confirmada prova de VIH positiu o VIH negativa després 48 setmana o després d'octubre 13 2014.

El comitè de seguiment de dades va considerar els resultats d'una anàlisi intermèdia en 06 2014 octubre i va advertir al Comitè de Direcció amb risc significatiu d'infecció per VIH en el grup diferit.

A l'octubre de 13 2014, els investigadors líders en llocs van ser sol·licitades pel Comitè Directiu per oferir prep a tots els participants en el grup diferit que no han tingut aquesta oportunitat (n = 163).

Les característiques basals estaven ben equilibrades entre els dos grups. L'edat mitjana va ser de 35 anys (29-43), 327 (61%) dels participants 540 eren graduats universitaris; 217 (40%) de 540 van néixer fora del Regne Unit i 160 (30%) de 540 vivia amb un company. En els últims mesos 12, 331 (64%) de 517 havia estat diagnosticat amb una infecció de transmissió sexual (172 [33%] amb gonorrea o clamídia rectal); 184 (36%) de 510 havia rebut almenys una profilaxi postexposició de golf i el nombre mitjà de proves de VIH era 3 (RIC-2 4). 231 (44%) dels subjectes 525 havia fet servir una o més drogues associades amb la desinhibició sexual (i-hidroxibutirat, o metamfetamina 4-metilmetcnoma) 90 en els últims dies.

Característiques basals

Les dades mèdiques es troben al rang interquartíl·lic (Q3-Q1) o n (%). Dos participants de cada grup no van retornar el qüestionari. Hi va haver una manca de dades per a ètnia (cap en el grup immediat de dos en el grup diferit), educació (un enfront de nou), estat professional (nou contra dos), nascuts fora del Regne Unit (un contra nou), estat de relació (nou versos un) , estat de la circumcisió (dos vs dos), chemsex (set vuit), història de les infeccions de transmissió sexual (tret vs. deu), proves anteriors del VIH (deu versos deu) i ús de profilaxi post exposició (15 vs15).

* L'ús de qualsevol àcid gamma-hidroxibutírico, 4-metilmetcatinona o metamfetamina per facilitar i millorar el sexe.

La gonorrea, la clamídia o sífilis.

14 (5%) dels participants en el grup de 275 immediata van ser prescrits sense més fàrmac en estudi després de la prescripció inicial. En general, el fàrmac de l'estudi va ser prescrit suficient per 88% del temps total de seguiment. Tenofovir es va detectar al plasma de tots els participants de la mostra 52 (rang 38 549-ng / ml) va informar que estaven prenent la preposició. 21 (8%) dels participants 275 interromput o perdre les seves dosis causa d'episodis 28 d'esdeveniments adversos. 13 dels episodis es van considerar relacionats amb el fàrmac en estudi. Els símptomes relacionats amb les drogues més comunes van ser nàusees, mal de cap i artràlgies. Tres dels participants 21 interrompudes el fàrmac de l'estudi a causa de l'alta concentració de creatinina; 2 tenien comorbiditats i estaven prenent medicaments receptats concomitants, sinó una relació de la droga no es pot descartar i un havia destinat per indicar drogues recreatives. 29 esdeveniments adversos greus (incloent una mort) es van reportar en els participants 27 però cap es van atribuir al fàrmac de l'estudi (apèndix p.5).

Taula 2

La interrupció del tractament a causa de esdeveniments adversos i laboratori clínic per participant.

Quan els participants en el grup immediatament durant la fase d'aprovació de seguiment. Tots els participants, excepte el participant B per reiniciar el fàrmac de l'estudi.

* Segons l'avaluació realitzada pel metge del pacient.

L'ús de la profilaxi post-exposició (la dieta recomanada durant l'estudi va ser un curs de 28 dia de tenofovir disoproxil fumarat-emtricitabina més lopeinavir) era comú en el grup diferit. Drogues 174 85 van ser prescrits als participants durant la fase d'ajornament: 36 participants van rebre una droga, dos medicaments rebuts 27 22 i van rebre tres o més fàrmacs. La profilaxi posterior a l'exposició també es prescriu per als participants 12 14 (ingressos) en el grup immediatament es mostrarà.

Tres participants (dos al grup immediat, el grup diferit) es van posar a prova en la reacció antigen-anticòs al VIH a l'inici de l'estudi (tots van ser negatius per un anticòs de prova local; figura1). Altres participants 18 no tenien proves de VIH registrats després de la consulta de registre deixant 523 (96%) de 544 que van contribuir a l'anàlisi de la incidència del VIH. Vam tenir 243 persones-anys de seguiment al grup immediat (94 259% dels esperats persones-any). 20 pacients tenien nova incidència del VIH de les infeccions en el grup diferit (figura2), sis dels quals havien estat prescrits un total de 12 profilaxi postexposició drogues durant el seguiment. En sis pacients, l'última prova d'antigen-anticòs va ser negatiu en la consulta de registres. Per contra, només tres incidències de la infecció per VIH es van produir en el grup immediat. Un participant tenia un reactiu de prova a la consulta i la setmana 4ª la infecció es considera que ha pre-datada a principis de la preposició, basat en el registre donat. El segon participant va ser reactiu VIH 61 setmana i no havia estat prescrit el fàrmac d'estudi de la consulta de registre. El tercer participant presenta una malaltia seroconversió en 53 setmana; la seva última aparició a la clínica prescrit pastilles 90 de la medicació de l'estudi. Aquests resultats suggereixen que no hi ha avanç de les infeccions per VIH en els participants que anaven a prendre la prep.

La incidència de les infeccions per VIH

La vora esquerra de cada cas de VIH és provar l'última VIH no reactiu; el límit de la dreta és el primer reactiu de la prova del VIH. La línia de punts representa el moment en què els participants en el grup diferit van començar a ser acceptable per al tractament pre-exposició d'acord amb el protocol original. * Tenia una mostra d'inscripció emmagatzemat que va examinar el positiu de l'ARN del VIH, però es va mantenir en l'anàlisi.

La incidència del VIH va ser significativament menor en el grup immediat (casos 1-2 per 100 anys-persona, IC 90%: 0,4 - 2,9) que en el grup diferit (9.0 per 100 anys-persona, IC 90% 6,1-12,8; p = 0, 0001). Aquesta diferència correspon a una reducció proporcional de 86% (IC 90 64% - 96) i una diferència de taxa 7.8 100 per persona-any (IC 90 4,3% - 11,3). Homes 13 (IC 90 9,23%) en una població similar necessiten accés durant un any de la preposició per prevenir la infecció pel VIH en si. Diagnòstics de VIH en el grup diferit es van distribuir de manera força uniforme a través del seguiment (apèndix p.7).

Els cinc participants en el grup que tenien immediatament la infecció per VIH van ser examinats per a la resistència. Dos dels tres participants amb una prova de reactiu en la consulta de registre o 4ª de la setmana van desenvolupar mutacions en 184 La transcriptasa inversa (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), probablement seleccionat per l'exposició a emtricitabina. No es va detectar cap resistència en els dos participants amb infeccions posteriors, cosa que no va sorprendre quant a la seva no adherència al PrEP. Cap participant no tenia mutacions associades amb el tractament amb fumarat de tenofovir disoproxil (Lys65 Arg, Lys 70 Glu).

Els qüestionaris de comportament sexual durant els dies anteriors de 90 van ser completats i retornats pels participants de 534 a la línia de base (271 vs. 194). El nombre total de diferents parelles sexuals anal va variar àmpliament en dos punts i no vam trobar diferències significatives entre els grups en l'any 1 (p = 0,57; apèndix p.8). No obstant això, una major proporció de participants distribuïts a la PrEP immediata que els que es van diferir de la PrEP van informar que tenien sexe anal receptiu amb deu o més socis sense preservatiu (21% VS 12%; p = 0,03, prova de tendència).

152 (57%) dels participants en el grup immediat 265 124 front (50%) de 247 en el grup diferit van ser diagnosticats amb una o més infeccions bacterianes de transmissió sexual durant el seguiment, més comunament clamídia i gonorrea. Una comparació aleatòria es va inclinar pel major nombre de pantalles per a les infeccions de transmissió sexual en el grup immediat versus el grup diferit (que significa 4,2 3,6 vs), a conseqüència d'un estudi més clínic de l'assistència regular a recaptar ingressos en el grup immediat. Després d'ajustar el nombre de pantalles, no es van trobar diferències significatives entre els grups per a ambdues infeccions individuals i globals de transmissió sexual. En particular, la proporció de participants diagnosticats amb gonorrea o clamídia rectal, el qual és un indicador de sexe anal receptiu sense condó va ser molt similar en ambdós grups. Sis incidents infeccions d'hepatitis C van ser tres a cada grup. L'ús de medicament injectable va ser la possible via de transmissió en tres d'aquests participants (dues en el vers grup immediat un en el grup diferit) i quart participant (en el grup diferit) va adquirir la infecció de l'hepatitis C al mateix temps o poc després la infecció per VIH.

Taula 3

Infeccions de transmissió sexual bacterianes

Les infeccions diagnosticades durant la fase de seguiment d'ajornament. Anàlisi sobre la base de participants amb almenys una pantalla.

* Adaptat amb el nombre de pantalles de la infecció va ser específic.

Situat a la gola, la uretra o el recte.

Debat

Els nostres resultats contradiuen les qüestions importants que l'eficàcia de la preposició s'ha compromès a un escenari del món real. De fet, la reducció de la incidència del VIH van registrar durant aquest va informar en cap estudi controlat amb placebo. La proporció de les infeccions de transmissió sexual, entre elles la gonorrea, la clamídia o rectal, no va diferir significativament entre els grups, encara que una compensació del risc suggerits entre una petita proporció dels beneficiaris de la preposició.

L’estudi té punts forts i febles. En primer lloc, l’estudi controlat aleatori en lloc del disseny controlat amb placebo ens va permetre recopilar el resultat més pertinent per avaluar el PrEP dins d’un programa de prevenció de l’eficàcia biològica directa del medicament i l’eficàcia indirecta del comportament sexual alterat entre els individus. sabien que estaven prenent PrEP. Els estudis controlats amb placebo poden subestimar la veritable adherència, ja que té menys incentius a prendre una tableta quan el participant sap que pot ser un placebo. En segon lloc, la manca d'informació sobre l'adhesió a la PrEP i el comportament sexual és una limitació. No obstant això, les concentracions mesurades en el fàrmac van registrar els informes dels participants que van dir que estaven prenent el medicament de l’estudi en contrast amb els estudis controlats amb placebo. L’absència de dades longitudinals durant el comportament sexual és decebedor, ja que no es pot avaluar amb precisió com els participants coincideixen amb l’adhesió al risc i les percepcions sobre la compensació de riscs es limiten al punt únic en l’any 1. Tanmateix, vam poder utilitzar la recopilació de dades clíniques de rutina per obtenir els resultats de les pantalles de VIH i les malalties de transmissió sexual a la base de dades de l'estudi i proporcionar un alt nivell de seguiment d'aquests punts finals. Un estudi més ampli hauria donat estimacions més exactes de l’efecte de la PrEP sobre les infeccions de transmissió sexual. En tercer lloc, dos homes que es van inscriure dues vegades per accedir a la PrEP, és possible que es subestimin altres persones que han escrit en el grup diferit sense detectar o que hagin accedit a la PrEP d'altres fonts. Finalment, a causa que el procés es va interrompre primerencament, la probabilitat d’error de tipus I s’incrementa.

Una qüestió important en la implementació dels programes de PrEP és l'elegibilitat. Hem inclòs participants que van informar d'haver tingut almenys un acte de sexe anal en els dies anteriors de 90; en conseqüència, el comportament sexual arriscat indicat al registre era divers. Malgrat els criteris d’elegibilitat i l’ús extensiu de la profilaxi post-exposició, vam registrar una alta incidència de VIH a causa de nou casos deguts a anys-persona 100 al grup diferit. Aquest descobriment va ser el principal determinant de l'estimació molt favorable dels homes similars a 13 que necessitaven accedir a la PrEP per a l'any 1 per evitar una infecció pel VIH. S'haurien produït infeccions addicionals a la part inferior de la cadena de transmissió que no tinguin aquest valor. La incidència va ser 7 vegades superior a l'estimació nacional de casos de 1,34 per anys de persona 100 per homes que tenen relacions sexuals amb homes presents a clíniques de salut sexual a 2012, resultat de les dades de la prova d'aviditat. Tot i que els participants en l’estudi PROUD tenien molta més probabilitat d’haver tingut infeccions rectals i que havien utilitzat una profilaxi post-exposició que no fos la població total d’homes que tenien relacions sexuals amb homes presents a les clíniques de salut sexual, la quantitat diferencial en la incidència del VIH, però, sorprenent. La diferència recomana que la població de l’estudi PROUD sigui altament selectiva, malgrat l’ampli reconeixement, i l’oferta de PrEP atrau habitualment aquells homes que tinguin més probabilitats de beneficiar-se. Aquesta conclusió és molt encoratjadora per a la implementació de la PrEP, tot i que la quantificació de la possible demanda al Regne Unit continua sent un repte.

El desavantatge de la PrEP és la formació de virus resistents als fàrmacs i la pèrdua resultant d’opcions de tractament. Com va ser la causa en els assaigs controlats amb placebo, els pacients que van tenir una infecció aguda quan es va iniciar el PrEP van tenir el major risc de desenvolupar resistència als medicaments. La infecció aguda només es pot excloure si la detecció del VIH del període següent no té una exposició potencial al VIH, cosa que no és pràctica en persones que tinguin relacions sexuals amb freqüència i un retard en l'aparició de la PrEP té el risc més alt d'infecció pel VIH. que es podrien evitar.

Una anàlisi econòmic basat en un model matemàtic adaptat a l'epidèmia del Regne Unit en els homes que tenen sexe amb homes suggereix ja va dirigir la preposició a aquest grup de 2016 faria rendible preus efectius carregades o sense l'aplicació específica del fumarat emtricitabina disoproxil fumarat es va reduir a la meitat de preu. Els investigadors en l'estudi informat YPERGAY la mateixa reducció 86% en la incidència del VIH usant una demanda dieta tenofovir disoproxil fumarat -emtricitabina: 2-24h dues tabletes preses abans del sexe, un presa 24h vegada més tard presa 48h . El nombre mitjà de pastilles que es prenen cada mes era 16, que costaria al voltant de la meitat de la dieta diària. Així com algunes píndoles, altres beneficis de la sol·licitud de la dieta inclouen la facilitat d'prep pot ser interromput per períodes de reducció del risc o no.

Al Regne Unit, l’elevat nivell de prevenció és elevat, amb serveis gratuïts d’entrada, sempre que el cribratge del VIH, les infeccions de transmissió sexual, el tractament de les infeccions de transmissió sexual, els condons, l’impuls a la profilaxi preexposició. i suport per al canvi de comportament. No obstant això, encara hi ha una important sobrecàrrega significativa de nous diagnòstics de VIH en homes que tenen sexe amb homes que ja són presents a les clíniques de salut sexual i, per tant, accedeixen a aquest patró de presència. Una reducció notable de la incidència del VIH en les persones que prenen PrEP, sense un augment important d’altres infeccions de transmissió sexual, s’anima de nou pels agents clínics, la comunitat i la salut pública. Els serveis sanitaris nacionals estan sotmesos a restriccions financeres, però no poden permetre's de passar per alt els resultats de PROUD i YPERGAY que recolzen fortament l'augment de la PrEP a l'estàndard actual de prevenció per als homes que tenen sexe amb homes a través del risc d'infecció. VIH.

Col·laboradors

DTD i SM va dissenyar l'estudi amb les ONG i NA. MD va ser el metge de l'estudi. DID fet l'anàlisi de consultar DTD, ANP i SM. MG va preparar l'estudi de les dades qualitatives, de participació de la comunitat i dels participants de la comunitat de la reunió.

AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC i SM van ser els principals investigadors locals o van realitzar estudis clínics. AM va liderar la participació del grup comunitari. SHK va consultar i va gestionar la concentració de les proves de drogues. BG, ONG, AMJ, SM i ANP eren membres del comitè directiu; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR i AKS van participar com a observadors. SM i DTD van escriure la primera versió de l'estudi i les versions posteriors. Tots els autors van analitzar l'estudi i van aprovar la versió final.

Declaració d'interessos

JR és un empleat de Gilead Sciences i té participacions a la companyia. AS es va convertir en col·laborador de 17 al juny de 2015. Gilead Sciences va proporcionar finançament a la institució de DID, DTD, MG i SM per a aquesta jornada de treball i assistència al comitè assessor d'un PrEP i conferències de SM. El Regne Unit Medical Research Council va donar suport a SHK. MF i MB van rebre tarifes privades de Gilead Sciences per aparèixer al Consell Assessor de profilaxi prèvia a l'exposició rellevant per a aquest treball. Les subvencions es van concedir a les institucions de les següents empreses: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) i Pfizer (RG) per a altres estudis. El suport financer per a la participació en conferències va ser proporcionat als autors per Gilead (AC, SHK, ST); Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) i ViiV (SHK). Les tarifes particulars per assistir als consells d'assessorament van ser proporcionades per Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR); Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) i Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM és la patent de la vacuna contra el VIH amb tots els beneficis directament a l'Imperial College de Londres (Imperial College de Londres).

Confirmacions

Dediquem aquest article a la fi del professor Martin Fisher, que va defensar el tractament i la prevenció en el Regne Unit durant dues dècades i el lideratge i beques, trobem a faltar. L'estudi va ser recolzat per a aquest propòsit específic amb fons de la Unitat d'Assaigs Clínics del MRC en l'University College de Londres i una innovació de Salut Pública d'Anglaterra i la majoria de les clíniques van ser recolzats per l'Institut Nacional d'Investigació Clínica de Salut Xarxa de Regne Unit. Gilead Sciences proporciona el Truvada, distribuït medicaments a les clíniques, atorgat fons per a proves diagnòstiques complementàries, incloent les concentracions de fàrmac en plasma. Agraïm als participants ORGULLOSOS que van reconèixer la necessitat que l'estudi del projecte, la dedicació del personal clínic, els comitès de supervisió de govern van predir com l'estudi desenvolupat en particular la participació del grup de la comunitat que va ajudar a fomentar la contractació i ens va aconsellar sobre la divulgació. Una llista completa de col·laboradors es presenta a l'apèndix.

referències:

  1. Anglaterra Salut Pública. VIH al Regne Unit: 2014 informe. Londres, 2014.
  2. Nakagawa, F, Miners, A, Smith, CJ et al., Van projectar costos assistencials per a la vida associats a la infecció pel VIH. PLoS One. 2015; 10: e0125018
  3. Phillips AN, Cambiano, V, Nakagawa M et incidència al.Increased VIH en homes que tenen div Tot i els homes amb alts nivells d'ART supressió induïda per virus: anàlisi d'una epidèmia àmpliament documentada. PLoS One. 2013; 8: e55312
  4. El tractament Wilson, DP.HIV com a prevenció: els assajos naturals posen de manifest els límits del tractament antiretroviral com a prevenció del VIH. PLoS Med. 2012; 9: e1001231
  5. Brown, AE, Nardone, A, i 'Prevenció Tractament de' Delpech VC.WHO directrius són poc probable que disminueixi la transmissió del VIH al Regne Unit Llevat que es redueixen les infeccions per VIH no diagnosticades. SIDA. 2014; 28: 281-28
  6. Grant, RM, Lama, JR, Anderson, PL i col., Quimioprofilaxi preexposició per a la prevenció del VIH en homes que tenen sexe amb homes. N Engl J Med. 2010; 363: 2587-2599

  1. Baeten, JM, Donnell, D, Ndase, P et al., La profilaxi antiretroviral per a la prevenció del VIH en homes i dones heterosexuals. N Engl J Med. 2012; 367: 399-410
  2. Thigpen, MC, Kebaabetswe, PM, Paxton, LA i col., Profilaxi de preexposició antiretroviral per a la transmissió heterosexual del VIH a Botswana. N Engl J Med. 2012; 367: 423-434
  3. Choopanya, K, Martin M, Suntharasamai, P et al.Antiretroviral profilaxi de la infecció per VIH en consumidors de drogues intravenoses a Bangkok, Tailàndia (Bangkok Tenofovir estudi): un estudi aleatoritzat, doble cec, de fase controlat amb placebo 3. Llanceta. 2013; 381: 2083-2090
  4. Cassell, MM, Halperin, DT, Shelton, JD i Stanton, D. Risc de compensació: el taló d'Aquiles de les innovacions en la prevenció del VIH? BMJ. 2006; 332: 605-607
  5. Underhill, K. Quimioprofilaxi per sobreexposició per a la prevenció del VIH. N Engl J Med. 2011; 364: 1374-1375
  6. McCormack, S, Fidler, S i Fisher, M. L'Associació Britànica del VIH / Associació Britànica per a la Salut Sexual i la Declaració de Posició sobre el VIH sobre profilaxi prèvia a la exposició al Regne Unit. Int J STD AIDS. 2012; 23: 1 4-
  7. Agència Europea de Medicaments. Document de reflexió sobre el desenvolupament no clínic i clínic són la profilaxi pre-exposició oral i tòpica del VIH (Prep). EMA / 171264 / 2012. Londres, 2012.
  8. Centre Europeu per a la Prevenció i Control de Malalties. Avaluar el tractament del VIH amb la prevenció en el context europeu. Solna, 2012.
  9. Unitat de Normes, Microbiologia Serveis, Salut Pública Anglaterra. Normes del Regne Unit per a Microbiologia Investigacions. Infeccions de Transmissió Sexual. Londres, 2013.
  10. Anderson, PL, Glidden, DV, Liu, ET-al.Emtricitabine concentracions i tenofovir profilaxi pre-exposició eficàcia en homes que tenen relacions amb homes vie. Sci Transl Med. 2012; 4: 151ra25
  11. Browne, OT i Bhandari, S.Interpretant i investigant la proteinúria. BMJ. 2012; 344: e2339
  12. Directrius d'Asboe, D, Aitken, C, Boffito, M i cols, Associació britànica de VIH per a la investigació i el control rutinari de persones infectades per VIH-1 adultes. Med VIH. 2012; 13: 1-44
  13. Sterne, JA i Davey Smith, G.Diferència de les proves: què passa amb les proves de significació? BMJ.2001; 322: 226-231
  14. Buchbinder, SP, Glidden, DV, Liu, AI et al.HIV profilaxi pre-exposició en homes que tenen div amb homes i dones transgènere: l'anàlisi de la fase secundària 3 assaig controlat aleatori de l'eficàcia. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 468-475
  15. Breslow, NE i Day, NE. Mètodes estadístics en la investigació del càncer. Volum 1: l'anàlisi dels estudis de casos i controls. Agència Internacional per a la Recerca del Càncer de Lió; 1980
  16. Servei de Salut Pública dels Estats Units. Preexposició profilaxi per a la prevenció de la infecció per VIH en els Estats Units-2014: una guia de pràctica clínica. Atlanta, 2014.
  17. Van Damme, L, Corneli, A, Ahmed, K et al., Profilaxi de la exposició prèvia a la infecció pel VIH entre dones africanes. N Engl J Med. 2012; 367: 411-422
  18. Marrazzo, JM, Ramjee, G, Richardson, BA i cols, profilaxi preexposició basada en tenofovir per a la infecció pel VIH entre dones africanes. N Engl J Med. 2015; 372: 509-518
  19. El Aghaizu, Murphy G, Tosswill J, et al. La incidència del VIH entre les persones que assisteixen a clíniques de salut sexual a Anglaterra en 2012: estimacions utilitzant el biomarcador d'infecció recent. BASHH Primavera 2015 Conferència; Juny-1 3, 2015; Glasgow, Regne Unit. O4 abstracta.
  20. Antonucci S, Desai M, D Dolling, et al. L'ORGULLÓS estudi del Regne Unit Prep pilot: una anàlisi de referència. 20th Conferència Internacional sobre la SIDA; Juliol 20-25, 2014; Melbourne, Austràlia. THPE197 abstracta.
  21. Van de Vijver, DA, Nichols, BE, profilaxi Abbas et UL al.Preexposure tindran un impacte limitat en la resistència als medicaments 1-VIH a l'Àfrica subsahariana: una comparació de models matemàtics. SIDA.2013; 27: 2943-2951
  22. Cambiano V, Miners A, D Dunn, et al. És la profilaxi pre-exposició per rendible la prevenció del VIH en homes que tenen div amb els homes que es dediquen a div sense condó al Regne Unit? BASHH Primavera 2015 Conferència; Juny-1 3, 2015; Glasgow, Regne Unit. O1 abstracta.
  23. Molina JM, Capitant C Charreau I, et al. En la demanda prep oral amb TDF-FTC en HSH: resultats de l'assaig ANRS Ipergay. Conferència sobre Retrovirus i Infeccions Oportunistes; Febrer-23 26, 2015; Seattle, WA, EUA .. Resum 23LB.

Notes:

Gilead Sciences és una empresa amarericana Nord.

Anuncis

Publicacions relacionades

Comentar i socialitzar. La vida és millor amb els amics!

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu no desitjat. Esbrineu com es processen les vostres dades de comentaris.