IAS 2015: la nova NRTI Doravirine suprimeix el VIH i l'efavirenz, i amb menys efectes secundaris sobre el SNC

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O ITRNN de próxima geração da Merck Doravirine (anteriormente conhecida como MK-1439) demonstrou ser tão eficaz quanto o efavirenz ao reprimir a replicação do HIV, e embora metade dos muitos participantes do estudo com Doravirine tenham experimentado eventos adversos relacionados à medicação — em particular efeitos colaterais no sistema nervoso central (CNS) — eles foram menos propensos a interromper o tratamento prematuramente, de acordo com resultados do estudo, relatados esta semana na 8º conferência da International AIDS Society (IAS)sobre HIV, patogênese, tratamento e prevenção desta semana em Vancouver.

ITRNN geralmente são eficazes, fáceis de usar, e bem adaptados para a terapia antirretroviral (TARV) de primeira linha . Mas as drogas amplamente utilizadas nesta classe, nevirapina (Viramune) são suscetíveis de gerar resistência do HIV aos medicamentos, rilpivirine (Edurant) é menos eficaz em pessoas com alta carga viral, e efavirenz (Sustiva) pode causar efeitos colaterais neuropsiquiátricos como tontura e sonhos anormais. Como tal, estas drogas não são recomendadas para a primeira linha de TARV nas diretrizes de tratamento dos E. U. A.

A aprovação de um potente e bem tolerado novo ITRNN que oferece maior flexibilidade, especialmente para pessoas com grande resistência medicamentosa e limitadas opções de tratamento.
José Gatell da Universidade de Barcelona relatou os resultados mais recentes do estudo em andamento 007, que está comparando Doravirine contra o efavirenz, ambas tomadas uma vez ao dia, para pessoas não tratadas previamente que vivem com HIV.

Esta fase 2b do estudo incluiu 2 partes.  A parte 1 deste estudo avaliou doses de 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg de Doravirine em combinação com tenofovir/emtricitabina (drogas de Truvada, medicamento usado em Prep). Conforme relatado na Conferência sobre retro vírus e infecções oportunistas de 2014, a dose de 100Mg foi selecionada por oferecer o melhor equilíbrio de segurança e eficácia com base em uma análise de 24 semanas.

Nesse momento todos os participantes da fase 1 permaneceram ou foram associados ao tratamento com a dose de 100 mg de Doravirine e o acompanhamento foi continuado. Mais 132 pessoas se inscreveram na parte 2 do estudo e foram aleatoriamente designados para receber doses de 100 mg de Doravirine ou 600 mg Efavirenz, ambos com tenofovir/emtricitabina, durante 48 semanas.

No Conferência de Tratamento Medicamentoso do HIV em Glasgow, no mês de novembro último, Gatell relatou que o Doravirine foi tão eficaz quanto o efavirenz em um estudo de 48 semanas da fase 1.  Ele também apresentou os dados de um estudo preliminar de 8 semanas de segurança e tolerabilidade a partir de um pool de todos os 108 participantes que iniciaram na dose de 100 mg de Doravirine e os 108 que tomaram efavirenz em ambas as fases do estudo.

Esta semana, na reunião do IAS, Gatell apresentou conclusões do estudo de 24 semanas em matéria de eficácia e de segurança para esta população combinada de 216 participantes. Mais de 90% eram do sexo masculino e 80% eram brancos, e a idade média era de aproximadamente 35 anos. A Contagem celular mediana de CD4 era de aproximadamente 415 células/mm3. Os participantes do estudo foram estratificados pela carga viral inicial, com pouco mais de um terço tendo contagem de  RNA do HIV  superior a 100.000 cópias/ml.

Resultats

1. As taxas de resposta global do tratamento foram semelhantes nos dois grupos, com apenas 73,1% das pessoas que tomaram Doravirine e 72,2% dos participantes que tomaram o efavirenz obtendo como resultados a carga viral abaixo de 40 cópias/ml (indetectável) em 24 semanas.
2. 88,9% E 87,0 %, respectivamente, tinham carga viral abaixo de 200 cópias/ml.
3. Os ganhos nas contagens de células CD4 também foram semelhantes, 154 e 146 células/mm3, respectivamente.
4. Olhando para as taxas de resposta em função de nível viral pré-procedimento, mais de 90% das pessoas que tomaram o medicamento tinham alcançado contagens de RNA do HIV abaixo de 200 cópias/ml independentemente de terem começado o tratamento com uma carga viral baixa ou alta .
5. As pessoas que iniciaram com carga viral baixa  tiveram maior facilidade em suprimir sua carga viral de HIV para um nível indetectável (abaixo de 40 cópias/ml) (83,3% com Doravirine e 85,7% com efavirenz) do que aqueles que iniciaram com um nível superior de carga viral (60,5% vs 65,5%).
6. Os participantes do braço tratado com Doravirine apresentaram um potencial de abandono do tratamento em torno de 50% do que os que recebiam o tratamento com efavirenz por um motivo qualquer (4,6% vs 11,9 %, respectivamente).
7. A diferença foi impulsionada por uma maior taxa de abandono devido a eventos adversos do Doravirine e do Efavirenz (0,9% vs 5,6 %, respectivamente).
8. Enquanto a maioria das pessoas em ambos os braços de tratamento tiveram pelo menos 1 evento adverso grave, outros acontecimentos foram menos comuns no Doravirine (0,9% vs 4,6%). Além disso, as pessoas tomando Doravirine tinham metade dos efeitos colaterais que muitas drogas em geral (27,8% vs 55,6%).
9. A comparação de segurança primária revelou que um número significativamente menor de beneficiários do Doravirine relatou um ou mais eventos ligados ao SNC por semana, sendo o mais frequente a tontura (9,3% vs 27,8), sonhos anormais (6,5% vs 17,6%), e os pesadelos (6,5% vs 8,3%).
10. Depressão foi comum em metade dos usuários de Doravirine, em relação aos usuários do Efavirenz, contudo os números foram muito pequenos.
11. Por último, o níveis de colesterol “ruim” LDL mostrou-se mais elevado nos usuários de efavirenz.

Gatell observou que carga viral ainda estava caindo na semana 24, e sugeriu que as pessoas com maiores níveis basais provavelmente ainda não teriam tido tempo suficiente de tratamento para baixar a carga viral ao limite do indetectável (40 copias do RNA Viral por mililitro cúbico de sangue).

Em resumo, uma dose diária de 100 mg de Doravirine em combinação com tenofovir/emtricitabina” demonstra atividade antirretroviral e efeitos imunológicos semelhantes aos do efavirenz” na 24a semana, e “tem muito menos eventos adversos ligados aos SNC e menos tratamentos ligados a eventos severos” do que o efavirenz, concluíram os pesquisadores.
Gatell disse que um estudo de Fase 3 com um volume maior de Phase 3 study Doravirine está agora em curso.

escrit per Liz Highleyman

Traduzido por Cláudio Souza do original em IAS 2015: New NNRTI Doravirine Suppresses HIV as Well as Efavirenz But with Fewer CNS Side Effects por Claudio Souza.

Referència

J Gatell, F Raffi, A Plettenberg, et al. Efficacy and safety of doravirine 100 mg QD vs efavirenz 600 mg QD with TDF/FTC in ART-naive HIV-infected patients: week 24 results. 8th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015. Abstract TUAB0104.